Город Сызрань был основан в 1683 году воеводой Григорием Козловским по Указу царей Петра и Иоанна Алексеевичей как крепость, обеспечивающая безопасность торгового пути на Востоке. Однако вскоре военная функция города отошла на второй план, уступив место торговой. Уже в XVIII веке Сызрань стала крупным торговым центром региона, где развивалась посредническая торговля и формировалось купечество.
В 1780 году Екатерина II утвердила герб города — чёрный бык в золотом поле, символизирующий успехи в торговле скотом и хлебом. В 1781 году Сызрань стала уездным городом Симбирского наместничества, а с 1796 года — Симбирской губернии. Здесь развивались земледелие, кожевенное, сапожное, портняжное и деревообделочное ремёсла. Особую роль в развитии города сыграла прокладка железной дороги в последней трети XIX века.
На рубеже XIX-XX веков главной отраслью промышленности в Сызрани стала мукомольная. Город занимал четвёртое место в России по переработке зерна, уступая лишь Нижнему Новгороду, Саратову и Самаре. Однако в начале июля 1906 года сильный пожар уничтожил около 5500 строений, причинив ущерб на сумму около 18 миллионов рублей и унеся жизни более 1000 человек.
После пожара началась каменная застройка города, купцы возводили особняки, а на пожертвования горожан строились церкви. Некоторые из сохранившихся зданий сегодня являются памятниками архитектуры. Промышленный переворот также отразился на развитии Сызрани: к 1916 году в городе насчитывалось 15 крупных промышленных предприятий с доходами не менее 20 тысяч рублей и более ста мелких.
В годы Советской власти на развитие промышленного производства повлияло открытие крупных месторождений нефти и горючих сланцев. Сызрань получила прозвище «Второе Баку». В 1919 году началась промышленная разработка горючих сланцев, которые использовались в медицинской промышленности для производства ихтиола, альбихтола, тиокреолина и других препаратов. Продукция Сызранского сланцеперерабатывающего завода была востребована не только в СССР, но и за рубежом.
С 1928 года Сызрань стала центром Сызранского округа Средне-Волжского края. В годы Великой Отечественной войны около 39 тысяч сызранцев встали на защиту Родины, из которых 11300 погибли. 26 жителей города были удостоены звания Героя Советского Союза. В 1942 году Октябрьский район Сызрани был преобразован в рабочие поселки Батраки, Правая Волга, Первомайск и село Костычи.
В годы войны промышленный потенциал Сызрани увеличился в 4-5 раз за счёт эвакуированных предприятий. На территории города располагались центральные министерства и ведомства, так как вторая столица — Куйбышев (Самара) — не смогла вместить все эвакуированные учреждения.
Сызрань сохранила облик купеческого волжского города XIX века. На её территории расположено 140 памятников истории, культуры и архитектуры. До 2010 года город обладал статусом исторического населённого пункта России, но с изданием приказа министерства культуры и министерства регионального развития РФ от 29 июля 2010 года № 418/339 город утратил этот статус.
В 2018 году городскому округу Сызрань было присвоено почётное звание Самарской области «Город трудовой и боевой славы» за вклад в развитие промышленного и оборонного потенциала России, героизм и самоотверженность жителей в годы Великой Отечественной войны и в период восстановления народного хозяйства. В том же году Сызрань была признана историческим поселением регионального значения, имеющим особое значение для истории и культуры Самарской области.
